《科技日?qǐng)?bào)》10年前預(yù)言：在和平時(shí)期人造血管的供應(yīng)不存在問(wèn)題，但是，若遇到非常時(shí)期必會(huì)受到限制，這將會(huì)對(duì)心外科手術(shù)患者生命安全造成極大的影響。

01

我國(guó)人工血管高度依賴進(jìn)口，

疫情讓產(chǎn)品卡脖子了

最近不少媒體都有報(bào)道，因?yàn)橐咔榈脑?，人工血管的物流供?yīng)鏈斷了。

人工血管產(chǎn)品從疫情開(kāi)始一直到現(xiàn)在都較為緊缺。業(yè)內(nèi)人士指出，此次人工血管產(chǎn)品緊缺的原因主要是受到供應(yīng)鏈的影響。邁柯唯關(guān)閉美國(guó)生產(chǎn)線，將工廠移至法國(guó)。但是這項(xiàng)工作所耗費(fèi)的時(shí)間超過(guò)了預(yù)期的時(shí)間，所以企業(yè)計(jì)劃的庫(kù)存基本耗盡，從而導(dǎo)致市場(chǎng)出現(xiàn)缺貨。

人工血管主要應(yīng)用在冠狀動(dòng)脈疾病、靜脈疾病、動(dòng)-靜脈瘺、終末期腎臟疾病、心血管疾病等領(lǐng)域。在我國(guó)，隨著人口老齡化進(jìn)程加快，國(guó)內(nèi)相關(guān)患者數(shù)量不斷增加，人工血管市場(chǎng)需求不斷增加。而我國(guó)人工血管現(xiàn)在基本全依靠進(jìn)口，并沒(méi)有可替代的國(guó)產(chǎn)品牌。

在國(guó)際市場(chǎng)上，邁柯唯、泰爾茂等國(guó)外企業(yè)憑借技術(shù)、研發(fā)、品牌以及規(guī)模等優(yōu)勢(shì)占據(jù)全球人造血管市場(chǎng)主要份額。這兩家企業(yè)合計(jì)市場(chǎng)占比達(dá)到90%左右。

在中國(guó)，人工血管市場(chǎng)完全由外資品牌把控，其中邁柯唯占據(jù)了70%的市場(chǎng)份額，泰爾茂把控市場(chǎng)份額20%，剩余的10%由戈?duì)柟镜绕放乒戏帧?/p>

2020年，國(guó)內(nèi)人造血管市場(chǎng)規(guī)模50億元左右，占全球市場(chǎng)22.12%。進(jìn)口人造血管售價(jià)在1萬(wàn)-4萬(wàn)元之間，直徑越小，費(fèi)用越高，同等長(zhǎng)度的4mm內(nèi)徑人造血管費(fèi)用大約是8mm的2-3倍，使用長(zhǎng)度也會(huì)直接影響費(fèi)用。

目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)仍由外資企業(yè)占據(jù)主導(dǎo)地位，但我國(guó)多家企業(yè)正在努力攻克人工血管的研發(fā)難題，正在新材料和新技術(shù)上不斷取得突破，多家企業(yè)已進(jìn)入臨床、審批等階段。人工血管行業(yè)的未來(lái)發(fā)展前景非常好，需求量龐大，國(guó)產(chǎn)替代空間廣闊。

02

國(guó)內(nèi)人造血管革新性大事件盤點(diǎn)

1. 孫氏手術(shù)？

作為我國(guó)心血管外科完成手術(shù)例數(shù)最多、病種最全的專家之一，上海德達(dá)醫(yī)院院長(zhǎng)、北京安貞醫(yī)院心臟外科中心主任孫立忠2020年做過(guò)300多例主動(dòng)脈夾層手術(shù)，人造血管用量得到廠家優(yōu)先保供，但他手里人工血管備貨一度不到10根……

心脈醫(yī)療成名作Cronus術(shù)中支架，就是與孫立忠教授合作研發(fā)的，運(yùn)用四分支人造血管+支架型象鼻術(shù)，即“孫氏手術(shù)”治療A型主動(dòng)脈夾層已成為行業(yè)金標(biāo)準(zhǔn)。

孫氏手術(shù)的畫面：病人的血液引流到體外循環(huán)機(jī)中，心臟停止跳動(dòng)，體溫降到22℃左右。孫立忠需要往病人的降主動(dòng)脈真腔內(nèi)植入支架，再用四分支人造血管替換病人的主動(dòng)脈弓，再對(duì)血管進(jìn)行吻合。

2. 人工血管領(lǐng)域國(guó)內(nèi)大事件盤點(diǎn)

2022年6月，海邁醫(yī)療完成數(shù)千萬(wàn)天使輪融資，由華方資本獨(dú)家投資，本次海邁醫(yī)療融資將主要用于早期團(tuán)隊(duì)搭建以及位于蘇州工業(yè)園區(qū)桑田島科創(chuàng)園的組織工程與再生醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)。

海邁醫(yī)療于2021年9月成立，是一家組織工程與再生醫(yī)學(xué)技術(shù)平臺(tái)公司。公司早期專注于開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)同種異體小口徑組織工程血管，適用于慢性腎衰透析血管通路建立、下肢動(dòng)脈外傷血管替代、下肢動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病搭橋術(shù)。

2021年4月，領(lǐng)博生物獲數(shù)千萬(wàn)元Pre-A輪融資，由博行資本投資，本輪融資將用于公司生物型人工血管的臨床前研究及新產(chǎn)品的研發(fā)。

領(lǐng)博生物創(chuàng)立于2019年，專注于研發(fā)可替代、可修復(fù)人類組織與器官的組織工程再生材料產(chǎn)品。據(jù)介紹，領(lǐng)博生物的首款人工血管產(chǎn)品將應(yīng)用于血液透析患者動(dòng)靜脈造瘺AVG手術(shù)，未來(lái)該人工血管還將有望拓展應(yīng)用到其他血管疾病治療中。

2020年12月，全球首例三層仿生結(jié)構(gòu)人造血管（楊森生物）用于巨大腹主動(dòng)脈瘤切除并人造血管置換手術(shù)在阜外醫(yī)院順利完成。

楊森生物是正大集團(tuán)旗下以創(chuàng)新型聚氨酯原材料為底層技術(shù)，創(chuàng)新研發(fā)人工血管等心血管領(lǐng)域高端醫(yī)療器械的硬科技企業(yè)。楊森生物自主研發(fā)的全球首創(chuàng)聚氨酯復(fù)合材料三層仿生結(jié)構(gòu)人造血管，是目前國(guó)內(nèi)唯一、國(guó)際領(lǐng)先的仿人體自身動(dòng)脈結(jié)構(gòu)的人造血管，已獲批國(guó)家創(chuàng)新醫(yī)療器械綠色審批通道，主要應(yīng)用于心臟搭橋、動(dòng)靜脈造瘺以及周圍血管疾病領(lǐng)域。2020年進(jìn)入臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2024年上市。

2020年7月，京新藥業(yè)(002020)從武漢麥迪領(lǐng)科引進(jìn)一款應(yīng)用于急性主動(dòng)脈夾層A 型手術(shù)的產(chǎn)品一體化人工大血管，項(xiàng)目總投資約為5000萬(wàn)元，據(jù)稱是對(duì)“孫氏手術(shù)”的改進(jìn)，可避免因深低溫停循環(huán)導(dǎo)致的腦部和肝腎并發(fā)癥，降低術(shù)后死亡率。

京新藥業(yè)成立于1990年，是一家集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售于一體的醫(yī)藥上市公司。據(jù)公司2020年年報(bào)，“一體化人工大血管”已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備和GMP建設(shè)中。

2019年4月，VASOLINE人造血管（百優(yōu)達(dá)生命科技）在北京安貞醫(yī)院完成首例臨床植入，由孫立忠團(tuán)隊(duì)完成。

百優(yōu)達(dá)生命科技成立于2015年，專注于人造血管等植入類醫(yī)療器械的研發(fā)和生產(chǎn)。VASOLINE人造血管采用聚酯纖維編織而成，涂覆有可降解生物材料，用于動(dòng)脈的替換、修補(bǔ)和旁路手術(shù)。VASOLINE人造血管于2021年年底進(jìn)入國(guó)家藥監(jiān)局創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查申請(qǐng)名單，最快今年獲批上市。

03

龍頭外企大事件盤點(diǎn)

預(yù)計(jì)到2026年，全球合成人工血管市場(chǎng)價(jià)值將從2021年的2.968億美元增至3.194億美元。在 2021年和2026年的預(yù)測(cè)年份，全球合成人工血管市場(chǎng)蓄勢(shì)待發(fā) 注冊(cè)復(fù)合年增長(zhǎng)率為5.7%。

全球合成血管市場(chǎng)仍將由北美主導(dǎo)。到2026年底，北美的估值將達(dá)到1.209億美元。生物材料的不斷研究和開(kāi)發(fā)、技術(shù)進(jìn)步和快速吸收、完善的診斷程序和報(bào)銷政策預(yù)計(jì)將在預(yù)測(cè)期內(nèi)推動(dòng)該市場(chǎng)的增長(zhǎng)。與此同時(shí)，歐洲將出現(xiàn)顯著的增長(zhǎng)速度，因?yàn)樵摰貐^(qū)有相當(dāng)大的老齡化人口，他們可能需要合成血管，因?yàn)槟I衰竭、主動(dòng)脈疾病和其他健康問(wèn)題會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥。

1. 邁柯唯

2020年3月，邁柯唯召回雙絨編織人造血管，原因是收到人造血管分支的吻合處在術(shù)中滲血的投訴，術(shù)中滲血可能會(huì)導(dǎo)致手術(shù)推遲，但不會(huì)影響手術(shù)進(jìn)程及結(jié)果。之后在2021年7月，邁柯唯因?yàn)楫a(chǎn)品包裝和內(nèi)部產(chǎn)品不符再次召回人造血管。

2022年5月，邁柯唯母公司潔定集團(tuán)（GETINGE）宣布，公司在2020年投入了300萬(wàn)歐元提高其位于法國(guó)La Ciotat人造血管工廠的產(chǎn)能，用于提高向客戶的交付能力。針對(duì)于中國(guó)市場(chǎng)，預(yù)計(jì)2022年的全年交貨量將比2021年增加50%，達(dá)到全年3萬(wàn)條血管的交付。

邁柯唯的人工血管業(yè)務(wù)是在收購(gòu)中發(fā)展起來(lái)的，一次是在2008年收購(gòu)波士頓科學(xué)的心血管外科業(yè)務(wù)，一次是在2009年收購(gòu)Datascope集團(tuán)。

邁柯唯的人工血管是一款絲素蛋白浸漬涂層多孔針織滌綸血管，絲素蛋白是一種高生物相容性、可降解和無(wú)毒性的天然蛋白，常用于手術(shù)縫線。采用絲素蛋白浸漬涂層的人工血管可操控性好，植入過(guò)程時(shí)不易漏血。同時(shí)絲素蛋白浸漬涂層人工血管植入后，患者的排異反應(yīng)較輕，而且能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞貼附和生長(zhǎng)。此外，邁柯唯的人工血管產(chǎn)品在編織技術(shù)上做了一次升級(jí)，不同于傳統(tǒng)的編織工藝，采用鎖扣編織技術(shù)，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和抗拉強(qiáng)度。

2. 泰爾茂

從上個(gè)世紀(jì)90年代起，泰爾茂在中國(guó)先后成立了 泰爾茂醫(yī)療產(chǎn)品（杭州）有限公司、長(zhǎng)春泰爾茂醫(yī)療用具有限公司、泰爾茂醫(yī)療產(chǎn)品（上海）有限公司及其下屬的北京、廣州、成都、沈陽(yáng)、武漢、杭州分公司以及泰爾茂（中國(guó)）投資有限公司。

2018年，泰爾茂收購(gòu)易生科技，正式宣布加入支架市場(chǎng)，豐富并完善擴(kuò)大了其在心血管介入領(lǐng)域的產(chǎn)品線。

2021年11月，泰爾茂在第四次參加中國(guó)國(guó)際進(jìn)口博覽會(huì)，首次展示了迄今國(guó)內(nèi)外徑最小的冠脈微導(dǎo)管HighTrack，這是今年泰爾茂本土化創(chuàng)新產(chǎn)品的代表作之一。HighTrack直徑僅為1.5Fr（不到0.5mm），由于外徑小，它將更加適用于冠脈動(dòng)脈性完全閉塞病變的逆向治療。此外，不對(duì)稱編織和頭端柔軟的設(shè)計(jì)，除了提供足夠的支撐力外，還能確保微導(dǎo)管能夠輕易的通過(guò)細(xì)小迂曲的的遠(yuǎn)端血管而不發(fā)生彎折。這款冠脈微導(dǎo)管是參考中國(guó)臨床醫(yī)生的使用習(xí)慣后設(shè)計(jì)完成，能有效助力醫(yī)生更好更快的處理冠脈病變血管。

泰爾茂以體溫計(jì)起家，1921年由日本近代醫(yī)學(xué)之父、諾獎(jiǎng)提名日本第一人北里柴三郎創(chuàng)立。泰尓茂2002 年收購(gòu)英國(guó) Vascutek，開(kāi)啟人造血管事業(yè)，2007 年收購(gòu) Kohler Chemine GmbH 組織心臟瓣膜部門，擴(kuò)大人造血管業(yè)務(wù)。

泰爾茂已經(jīng)形成三家公司、七個(gè)業(yè)務(wù)部門的業(yè)務(wù)布局，主要是心臟和血管公司、綜合醫(yī)院公司以及血液和細(xì)胞技術(shù)公司，其中，心臟和血管公司（Cardiac and Vascular Company）是泰爾茂目前的主力業(yè)務(wù)公司。

3. 戈?duì)栣t(yī)療

美國(guó)戈?duì)柟局饕龅木褪切⊙?。該公司?1969 年發(fā)現(xiàn)了 ePTFE 材料，這種材料如今廣泛使用在醫(yī)療、紡織、石油、航空航天等許多領(lǐng)域，戈?duì)柟疽渤蔀閑PTFE行業(yè)的絕對(duì)龍頭。

2021年8月，戈?duì)栣t(yī)療在2021年血管外科學(xué)會(huì)年會(huì)上，宣布了使用 GORE EXCLUDER Iliac Branch Endoprosthesis進(jìn)行髂動(dòng)脈瘤血管內(nèi)修復(fù) (N = 63) 的五年臨床結(jié)果。研究結(jié)果證實(shí)了治療主動(dòng)脈和髂動(dòng)脈瘤的安全性、有效性和持久性。

GORE EXCLUDER Iliac Branch Endoprosthesis 于 2016 年 獲FDA批準(zhǔn)，是美國(guó)首個(gè)獲批的現(xiàn)成主動(dòng)脈分支裝置，也是唯一適用于髂總動(dòng)脈血管內(nèi)治療的裝置 動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈瘤。

04

人工血管的臨床應(yīng)用與技術(shù)壁壘

據(jù)行內(nèi)人說(shuō)，人工血管制造涉及幾十道工序，紡織技術(shù)和膠原涂層都有難以突破的技術(shù)壁壘。即使在國(guó)外，目前使用的人工血管技術(shù)，也是到90年代中期才開(kāi)始成型。

1. 血管的結(jié)構(gòu)

人體動(dòng)脈血管由內(nèi)膜，中膜和外膜三層結(jié)構(gòu)組成。不同口徑和部位的血管，每層的厚度不同。

其中內(nèi)膜直接與血液接觸，由附著于基底膜的結(jié)締組織床上的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成。內(nèi)皮細(xì)胞層可以阻止凝血和補(bǔ)體因子的活化，并抑制白細(xì)胞和血小板的粘附。此外還參與血管收縮擴(kuò)張，生長(zhǎng)和血管重塑的調(diào)節(jié)。中膜是血管壁的中間層，主要由平滑肌細(xì)胞（SMC）組成，還有彈性組織層和少量膠原蛋白。中膜層有助于血管抵抗由血流和腔內(nèi)壓力的生理脈動(dòng)引起的重復(fù)擴(kuò)張和收縮。外膜層由疏松結(jié)締組織組成，以成纖維細(xì)胞為主，當(dāng)血管受損傷吋，成纖維細(xì)胞具有修復(fù)外膜的能力。

在這三層中，中膜層平滑肌細(xì)胞、膠原蛋白和彈性蛋白纖維主要承擔(dān)了保證血管的機(jī)械強(qiáng)度和彈性的功能。

2. 人工血管哪里卡脖子？

人造血管需具備良好的生物相容性、力學(xué)性能及順應(yīng)性，移植入人體內(nèi)需抗血栓抗凝血及良好的遠(yuǎn)期通暢率。工藝復(fù)雜，既要克服涂層抗原性，又要保持一定生物強(qiáng)度，既要有柔韌性，還要有可操作性，易于縫合，不能漏血。涉及材料工程、生物工程、醫(yī)學(xué)與紡織工程，需要各個(gè)學(xué)科人才突破行業(yè)間的隔閡。

目前，應(yīng)用滌綸、聚四氟乙烯、天然真絲等人造材料制備的大、中口徑人工血管已經(jīng)應(yīng)用于臨床，主要用于大血管置換術(shù)、血管旁路移植術(shù)、血液透析血管通道的建立，并取得了滿意的效果。但迄今為止，還沒(méi)有人工小口徑(直徑<6 mm)血管上市。而小口徑人工血管可用于替換外周血管、心臟搭橋，還能用于建立動(dòng)靜脈瘺，臨床應(yīng)用面比較廣泛，目前仍沒(méi)有成功商業(yè)化的主要原因是受到制作材料限制。據(jù)公開(kāi)資料顯示，全球范圍內(nèi)僅有3款組織工程小口徑人工血管進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

我國(guó)生產(chǎn)的聚四氟乙烯（PTFE）大部分為通用型，質(zhì)量不高，屬于中低端產(chǎn)品。在高端產(chǎn)品膨體聚四氟乙烯（ePTFE）方面與西方發(fā)達(dá)國(guó)家仍有較大差距，ePTFE人造血管、醫(yī)用縫線和心臟補(bǔ)片在國(guó)內(nèi)尚無(wú)大規(guī)模工業(yè)化產(chǎn)品問(wèn)世，主要依賴進(jìn)口，價(jià)格較為昂貴。

對(duì)于小口徑血管產(chǎn)品的研究是公司以及高?？蒲械闹攸c(diǎn)及難點(diǎn)：用于小口徑人造血管的聚氨酯類材料、用于血管組織工程基布的具有良好生物性能的可降解材料，發(fā)展水平落后，材料自身的血液相容性及抗凝血性能不佳，當(dāng)與血液接觸后會(huì)不同程度的產(chǎn)生纖維蛋白和血小板沉積，造成管腔狹窄，血管閉塞；由于小血管系統(tǒng)中血流速度慢、血壓低，而這些非降解材料無(wú)法支持內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和生長(zhǎng)，人工血管植入體內(nèi)后不能盡快內(nèi)皮化，造成血管狹窄、栓塞發(fā)生，小口徑人工血管的遠(yuǎn)期通暢率無(wú)法保證。